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El sistema endocannabinoide
El sistema endocannabinoide (SEC) es una red de señalización lipídica formada por los receptores acoplados a proteína G CB1 y CB2, sus ligandos endógenos —anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG)— y las enzimas de síntesis y degradación (FAAH y MAGL). Su función predominante es la modulación retrógrada de la neurotransmisión: mantiene la homeostasis de circuitos de dolor, apetito, sueño, memoria, respuesta al estrés e inflamación.
- CB1: densidad alta en ganglios basales, cerebelo, hipocampo, corteza y astas dorsales de la médula; ausencia relativa en tronco encefálico, lo que explica la ausencia de depresión respiratoria letal por cannabinoides.
- CB2: predominante en células inmunitarias, microglía, bazo y hueso; blanco de interés en dolor inflamatorio y neuroinflamación.
- Blancos no canónicos: TRPV1, GPR55, PPAR-γ, receptores 5-HT1A y glicina, relevantes para explicar efectos del CBD que no dependen de CB1.
Implicación práctica: los efectos psicoactivos, cardiovasculares y cognitivos del THC derivan del agonismo parcial CB1, mientras que el CBD carece de afinidad significativa por CB1 y actúa como modulador alostérico negativo y sobre blancos no canónicos. Son fármacos distintos, con perfiles de riesgo distintos.
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Farmacología y farmacocinética aplicada
| Vía | Inicio | Pico | Duración | Biodisponibilidad aproximada |
|---|---|---|---|---|
| Inhalada (vaporización) | 5–10 min | 20–30 min | 2–4 h | 10–35 %, alta variabilidad interindividual |
| Oral (aceite, cápsula) | 30–90 min | 2–4 h | 6–8 h | 6–20 %, aumenta con alimentos grasos |
| Oromucosa (spray) | 15–45 min | 1.5–4 h | 4–8 h | Intermedia, con deglución parcial |
| Tópica | Variable | — | — | Acción local; absorción sistémica escasa |
- El THC sufre metabolismo hepático de primer paso por CYP2C9 y CYP3A4 a 11-OH-THC, metabolito más potente y responsable de gran parte de la sedación y disforia tras la vía oral.
- El CBD se metaboliza por CYP2C19, CYP3A4 y UGT; inhibe CYP2C19, CYP2C9 y, a dosis altas, CYP3A4 y varias UGT.
- Ambos son altamente lipofílicos, con acumulación en tejido adiposo y semivida terminal prolongada (días), lo que retrasa el estado estacionario y explica efectos acumulativos tras titulaciones rápidas.
- Los alimentos ricos en grasa pueden multiplicar por cuatro o cinco la exposición oral: la consistencia en la administración respecto a las comidas es parte de la prescripción.
Regla clínica
La variabilidad farmacocinética entre pacientes y entre productos es mayor que en la mayoría de los fármacos convencionales. Un cambio de producto, lote o formulación equivale a un cambio de fármaco y obliga a reiniciar la titulación.
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Indicaciones según nivel de evidencia
La síntesis del National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM, 2017) sigue siendo el marco de referencia más citado, complementado por revisiones Cochrane y ensayos posteriores. La fuerza de la evidencia varía radicalmente entre indicaciones y entre productos: un ensayo con cannabidiol farmacéutico no respalda el uso de un aceite artesanal.
| Condición | Producto estudiado | Nivel de evidencia | Comentario clínico |
|---|---|---|---|
| Náusea y vómito inducidos por quimioterapia | Dronabinol, nabilona | Concluyente / sustancial | Terapia de rescate cuando fallan antieméticos de primera línea |
| Espasticidad en esclerosis múltiple (síntomas reportados) | Nabiximols (THC:CBD 1:1) | Sustancial para síntomas subjetivos; modesto en escalas objetivas | Efecto promedio pequeño; requiere criterios de suspensión |
| Dolor crónico, especialmente neuropático | Extractos y cannabis inhalado | Moderada; NNT alto y NNH relevante en Cochrane | Opción de tercera o cuarta línea, no de inicio |
| Epilepsias Dravet, Lennox-Gastaut y esclerosis tuberosa | Cannabidiol farmacéutico de grado GMP | Alta (ensayos aleatorizados controlados) | Uso pediátrico especializado, con monitoreo hepático y de interacciones |
| Anorexia y caquexia asociadas a VIH | Dronabinol | Limitada | Ganancia ponderal modesta |
| Trastornos del sueño secundarios a dolor crónico | Nabiximols, extractos | Limitada | Beneficio probablemente mediado por el alivio del dolor |
| Glaucoma | Cannabis fumado | Evidencia en contra | Reducción de presión intraocular demasiado breve |
| Depresión, ansiedad primaria, psicosis | Cannabis con THC | Insuficiente o evidencia de daño | Riesgo de agravar síntomas psiquiátricos |
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Selección del paciente y contraindicaciones
La decisión no es «cannabis sí o no», sino si un cannabinoide específico, en una formulación y dosis específicas, ofrece una relación beneficio-riesgo favorable frente a las alternativas disponibles para ese paciente concreto, tras optimizar el tratamiento estándar.
- Contraindicaciones relativas fuertes para el THC: antecedente personal de psicosis o trastorno bipolar, antecedente familiar de primer grado de psicosis, edad menor de 25 años salvo indicación pediátrica especializada, embarazo y lactancia, cardiopatía isquémica inestable o arritmia significativa.
- Precaución con el CBD en hepatopatía, uso concomitante de valproato y en polimedicados por interacciones farmacocinéticas.
- Evaluar antecedentes de trastorno por uso de sustancias y capacidad de adherencia y seguimiento.
- Evaluar el contexto ocupacional: conducción profesional, manejo de maquinaria, pruebas laborales de detección de drogas.
Antes de prescribir
Documente: diagnóstico y tratamientos previos fallidos, objetivo terapéutico medible, consentimiento informado que reconozca la incertidumbre de la evidencia, plan de seguimiento y criterios explícitos de suspensión.
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Inicio y titulación: empezar bajo, avanzar lento
Los esquemas de consenso internacional priorizan la minimización de efectos adversos sobre la rapidez del efecto. La titulación se ajusta al objetivo clínico, no a una dosis diana predefinida.
- Fase predominante en CBD: iniciar 5–10 mg por vía oral una o dos veces al día; incrementos de 10 mg cada 2–3 días según tolerancia y objetivo.
- Cuando se requiere THC: iniciar 1–2.5 mg por la noche; incrementar 1–2.5 mg cada 2–7 días. La mayoría de los pacientes ambulatorios responde por debajo de 20–30 mg/día divididos.
- Preferir formulaciones orales de acción prolongada para síntomas continuos y reservar el inicio rápido para síntomas episódicos, evitando el cannabis fumado.
- Reevaluar a las 2 y 6 semanas con una medida objetiva (escala de dolor, espasticidad, sueño, función) y suspender si no hay beneficio clínicamente significativo.
Criterio de suspensión
Ausencia de mejoría funcional medible, aparición de efectos adversos que superen el beneficio, escalada de dosis sin respuesta o signos de uso problemático son indicaciones de descenso gradual y suspensión.
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Interacciones farmacológicas de relevancia clínica
| Fármaco o grupo | Mecanismo | Consecuencia y conducta |
|---|---|---|
| Clobazam | CBD inhibe CYP2C19; aumenta N-desmetilclobazam | Sedación marcada; considerar reducción de dosis de clobazam y vigilancia clínica |
| Valproato | Efecto hepático aditivo con CBD | Elevación de transaminasas; controlar función hepática al inicio y durante los ajustes |
| Warfarina | Inhibición de CYP2C9 | Aumento de INR; monitorizar con mayor frecuencia durante la titulación |
| Inmunosupresores (tacrolimus, everolimus) | Inhibición de CYP3A4 | Niveles plasmáticos elevados; requiere monitoreo terapéutico |
| Depresores del SNC: opioides, benzodiacepinas, alcohol | Sinergia farmacodinámica | Sedación, caídas y deterioro cognitivo; ajustar dosis y advertir sobre conducción |
| Antihipertensivos | Vasodilatación e hipotensión ortostática por THC | Riesgo de caídas en adultos mayores; titulación nocturna y ascenso lento |
En todo paciente polimedicado conviene una revisión formal de interacciones antes del inicio y ante cada aumento relevante de dosis, con participación de farmacia clínica cuando esté disponible.
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Efectos adversos y su manejo
- Frecuentes y dosis-dependientes con THC: mareo, somnolencia, sequedad bucal, hipotensión ortostática, taquicardia, deterioro cognitivo transitorio, ansiedad o disforia.
- Frecuentes con CBD a dosis altas: diarrea, disminución del apetito, somnolencia y elevación de transaminasas, especialmente junto a valproato.
- Agudos y relevantes en urgencias: intoxicación aguda con ansiedad o psicosis tóxica, y síndrome de hiperémesis cannabinoide en consumo crónico e intenso.
- Manejo general: reducir a la dosis previamente tolerada, espaciar la administración, desplazar la dosis al horario nocturno y revisar interacciones antes de suspender por completo.
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Documentación y seguimiento
- Consentimiento informado específico: estado de la evidencia, alternativas, efectos adversos, riesgo de deterioro cognitivo y restricción para conducir.
- Registro del producto: nombre comercial, concentración de THC y CBD por mililitro o unidad, lote y vía de administración.
- Objetivo terapéutico cuantificado y revaluado en cada control, con una escala validada.
- Controles a las 2, 6 y 12 semanas y luego trimestrales, con revisión de dosis, adherencia, efectos adversos y de la posibilidad de reducir otros fármacos.
- Registro de eventos adversos y comunicación a farmacovigilancia cuando corresponda.
Referencias
Referencias seleccionadas por su relevancia clínica. La evidencia en medicina cannabinoide evoluciona: consulte siempre la fuente primaria y la normativa vigente.
- 01National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids. Washington DC, 2017.
- 02Whiting PF et al. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2015;313(24):2456-2473.
- 03Mücke M et al. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3:CD012182.
- 04Devinsky O et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376:2011-2020.
- 05MacCallum CA, Russo EB. Practical considerations in medical cannabis administration and dosing. Eur J Intern Med. 2018;49:12-19.
- 06Bhaskar A et al. Consensus recommendations on dosing and administration of medical cannabis to treat chronic pain. J Cannabis Res. 2021;3:22.
- 07Brown JD, Winterstein AG. Potential Adverse Drug Events and Drug-Drug Interactions with Medical and Consumer Cannabidiol Use. J Clin Med. 2019;8(7):989.
- 08Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(11):2477-2482.